embrion.plstrona glownapoczatekpoprzednia stronanastepna strona

I. Skład i działanie doustnych środków antykoncepcyjnych

Doustne środki antykoncepcyjne (OC, oral contraceptives) dzielimy na dwuskładnikowe (DTA, dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne), zawierające estrogeny i progestageny oraz jednoskładnikowe, zawierające jedynie gestageny. Ponadto istnieją preparaty gestagenne w iniekcjach i implantach. Preparaty jednofazowe zawierają stałą dawkę estrogenu i progestagenów, zaś w II-fazowych i III-fazowych proporcje są zmienne tak, że w pigułkach przyjmowanych w pierwszym okresie jest nieco więcej estrogenów. Nie wykazano wyższości jednych preparatów nad innymi. [1]

1. Składowa estrogenowa złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych

1.1. Receptory estrogenowe

Dawne poglądy, zgodnie z którymi aktywność biologiczna estrogenu jest proporcjonalna do siły, z jaką hormon wiąże się z receptorem, a wszystkie estrogeny mają identyczne działanie, nie są już aktualne. W 1996 roku odkryto, że istnieją dwa receptory estrogenowe (nazwane alfa i beta), kodowane przez różne geny, znajdujące się na różnych chromosomach. Receptory estrogenowe należą do receptorów jądrowych, czyli są białkami o funkcjach czytników transkrypcyjnych, a ich działanie jest indukowane obecnością ligandów. Mogą wiązać nie tylko specyficzne ligandy endogenne, ale też syntetyczne związki chemiczne o zbliżonej do estrogenów budowie przestrzennej. Dzięki pomiarom krystalograficznym wysokiej rozdzielczości zdobywamy wiedzę o ich strukturze, wersjach polimorficznych oraz o kompleksach z różnymi ligandami. Różne estrogeny działające na ten sam receptor mogą wywołać różne zmiany jego konformacji. Dany ligand może być agonistą jednych, a antagonistą innych receptorów. Receptory ER? znajdują się w narządach rodnych kobiety, tj. w macicy, pochwie, jajnikach, a także w gruczole sutkowym, podwzgórzu, komórkach śródbłonka i mięśniach gładkich naczyń. Natomiast receptory ER? - w jajnikach, a także w płucach, mózgu, kościach i układzie naczyniowym. W tkankach, w których występują oba typy receptorów, ER? hamuje aktywację transkrypcji zachodzącej pod wpływem recepto¬ra ER?. Estrogeny powodują zwiększenie liczby swoich receptorów oraz receptorów progesteronowych.

Bez udziału receptorów estrogeny oddziaływują poprzez stymulację wydzielania tlenku azotu (NO) oraz bezpośredni wpływ na kanały jonowe: wapniowe typu L i kanały potasowe. Blokując kanały wapniowe w ścianie naczynia, wykazują działanie naczyniorozszerzające. [2]

1.2. Własności farmakokinetyczne estrogenów

Efekt kliniczny określonego preparatu zależy również od jego właściwości farmakokinetycznych. Podawanie doustne wiąże się z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. W czasie pasażu żołądkowo-jelitowego estradiol jest przekształcany do estronu. W wątrobie większość estrogenów jest metabolizowana i inaktywowana zanim przedostanie się do krążenia. Estrogeny są metabolizowane w wątrobie: estradiol ulega przekształceniu do estronu, ten z kolei zostaje przekształcony do estriolu, wydalanego z moczem. Okres półtrwania estradiolu wynosi jedynie kilka minut. Siarczany i glukuroniany estrogenów powstające w wątrobie w reakcji sprzęgania są wydalane z żółcią i wchłaniane zwrotnie w jelicie cienkim. [2]

1.3. Działanie naturalnych estrogenów

Działanie estrogenów to przede wszystkim wpływ na funkcje rozrodcze: powodują proliferację endometrium poprzez nasilenie aktywności mitotycznej, produkcję śluzu szyjkowego, zwiększają kurczliwość jajowodów. W dużym stężeniu hamują wydzielanie FSH.

Estrogeny są produkowane nie tylko w jajnikach, ale przez wiele innych tkanek i komórek - np. przez komórki glejowe ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i komórki Schwanna w obwodowym układzie nerwowym. Hormony te wywierają działanie neuroprotekcyjne. Zwiększją libido. Hamują wpływ prolaktyny na gruczoły piersiowe. W tkance kostnej zmniejszają liczbę i aktywność osteoklastów oraz hamują apoptozę osteoblastów.

Estrogeny powodują wzrost produkcji globuliny wiążącej hormony płciowe SHBG oraz czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X, natomiast spadek czynników przeciwkrzepliwych: białka S, białka C oraz antytrombiny III. Zwiększają też zdolność płytek do agregacji oraz podwyższają stężenie witaminy K. Mimo, że wpływają także na nasilenie fibrynolizy, wypadkowym efektem jest zwiększenie krzepliwości. [3]

Estrogeny powodują zmianę składu żółci: większe wysycenie jej cholesterolem i mniejsze kwasami żółciowymi. Większe wysycenie żółci cholesterolem prowadzi do wzrostu ryzyka kamicy. Zwiększają frakcję HDL, zmniejszają cholesterol całkowity i LDL, podwyższają trójglicerydy. [4, 5]

Korzystny wpływ estrogenów na metabolizm lipidów częściowo wynika z ich działania na komórkę wątrobową. Zaangażowanie komórki wątrobowej w metabolizm estrogenów (reakcje sprzęgania estronu z resztą kwasu siarkowego i glukuronowego) doprowadza do obniżenia aktywności wątrobowej lipazy lipoproteinowej, czego konsekwencją jest wzrost stężenia HDL w surowicy. [6]

Ochronny wpływ estrogenów na układ sercowo-naczyniowy wynika nie tylko ze zmian w profilu lipidowym powodowanych przez te hormony, ale również z działania antyoksydacyjnego oraz zmniejszenia napięcia ścian naczyń krwionośnych. Zwiększają one syntezę NO i prostacykliny oraz hamują proliferację mięsni gładkich naczyń. [7]

Wpływ estrogenów na gospodarkę węglowodanową jest bardziej złożony. W zależności od dawki podawanych hormonów efekty działania mogą być przeciwstawne, jednak nie ma jeszcze wystarczającej liczby badań, które wskazywałyby na wpływ określonych dawek u ludzi. Wiadomo, że podanie małych ilości skoniugowanych estrogenów końskich (0,625 mg/dobę) wpływa korzystnie na tkankowy metabolizm glukozy. Zwiększenie dawki, w szczególności zaś dodanie progestagenów, pogarsza wrażliwość na insulinę. [6]

W badaniach opisujących wpływ stosowania estrogenowej terapii zastępczej (ETZ) stwierdzono, że poprawia ona gospodarkę węglowodanową i lipidową u kobiet bez cukrzycy oraz nie zwiększa ryzyka chorób układu krążenia. W grupie kobiet chorych na cukrzycę stwierdzono mniejsze ryzyko zawału serca. [8]

1.4. Etynyloestradiol

Dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna zawierać może etynyloestradiol, silnie działający estrogen lub słabszy mestranol, ulegający w organizmie przemianie do etynyloestradiolu. Preparaty dostępne w Polsce zawierają etynyloestradiol. Hormon ten różni się znacznie od estrogenów naturalnych.

Etynyloestradiol jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego i w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia. Wynika z tego nie tylko możliwość podawania w preparatach doustnych, ale też inny niż w przypadku naturalnych estrogenów, niekorzystny wpływ na profil lipidowy i tolerancję glukozy. [9, 10]

W przeciwieństwie do naturalnych estrogenów etynyloestradiol wiąże się w krwioobiegu z albuminami, a nie z globuliną wiążącą hormony płciowe. Ma długi okres półtrwania wahający się od 6 do 30 godzin. Istnieją duże różnice osobnicze w farmakokinetyce tego hormonu, czego skutkiem są znaczne różnice jego poziomu we krwi u różnych pacjentek, po przyjęciu tego samego preparatu. [11]

Etynyloestradiol powoduje przede wszystkim działanie ośrodkowe.

Ponadto wywiera silny wpływ na syntezę angiotensynogenu. [12] Nadmiar angiotensyny i aldosteronu jest główną przyczyną wzrostu ciśnienia tętniczego u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne [13, 14]. Etynyloestradiol podobnie jak naturalne estrogeny zmniejsza objawy trądziku młodzieńczego, jednak pod jego wpływem może zajść przemiana w bardziej oporny trądzik sterydowy.

Stosowane dawniej preparaty zawierające 50?g lub więcej etynyloestradiolu, czyli DTA pierwszej generacji, zgodnie z zaleceniem Commitee on Safety of Medicines z 1969 roku, z powodu nasilonych powikłań zakrzepowo-zatorowych zostały zatąpione DTA małodawkowymi, czyli preparatami zawierającymi mniej niż 50?g etynyloestradiolu. Wynika to również z faktu, że wielkość dawki estrogenu warunkuje ryzyko zawału serca i udaru niedokrwiennego. [15, 16]

2. Składowa progestagenna dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych

2.1. Receptory progesteronowe

Podobnie, jak estrogeny również gestageny działają poprzez receptor białkowy. Występuje on w postaci dwóch izoform: receptora progesteronowego A i receptora progesteronowego B (PR-A, PR-B). Oba białka są kodowane przez ten sam gen, ale do jego transkrypcji wykorzystywane są różne promotory. Strukturalnie oba białka są podobne, jednak różnią się ilością aminokwasów.

Progestageny wykazują powinowactwo nie tylko do receptora progesteronowego, ale również do receptora dla androgenów, estrogenów, glikokortykoidów i mineralokortykoidów. Efekt glikokortykoidowy przejawia się niekorzystnym wpływem na gospodarkę węglowodanową oraz pobudzeniem ekspresji receptora trombinowego, co może się przyczyniać do zakrzepicy. [17]

Naturalny progesteron nie wiąże się z receptorem androgenowym i dlatego nie wywiera efektu androgennego. Wykazuje nawet działanie przeciwandrogenne, polegające na hamowaniu aktywności 5-alfa reduktazy, przekształcającej testosteron w bardziej aktywny androgennie dihydrotestosteron. Estrogeny zwiększają liczbę receptorów progesteronowych, przez co wzmacniają wpływ progestagenów. [2]

2.2. Progesteron

Ponadto powoduje:

Progesteron jest prekursorem mineralokortykoidu – aldosteronu, natomiast po przekształceniu go w 17-hydroksyprogesteron dochodzi do syntezy kortyzolu lub androstendionu.

2.3. Progestageny

Ze względu na rodzaj składowej gestagennej wyróżniamy DTA drugiej generacji, czyli preparaty zawierające progestageny z grupy 19-nortestosteronu (np. norgestrel) oraz DTA trzeciej generacji, których składnikami są np. dezogestrel lub gestoden.

Progestageny z grupy 19-nortestosteronu uzyskano poprzez usunięcie atomu węgla z pozycji 19-etysteronu, przez co zmieniono główny efekt działania z androgenowego na progestagenowy. Niestety powinowactwo do receptora androgenowego nie zostało jednak całkowicie wyeliminowane i zachowany pozostał niewielki efekt androgenny i anaboliczny. [19]

Progestageny z grupy 19-nortestosteronu zwiększają insulinooporność i zmniejszają tolerancję glukozy oraz wywierają niekorzystny wpływ na profil lipidowy [1]. Wiąże się to nie tylko z ich działaniem androgennym, ale prawdopodobnie też ze zmianami w aktywności lipazy wątrobowej. [6]

W latach 80. pojawiły się nowe progestageny: dezogestrel, gestoden i norgestimat. Preparaty zawierające je, czyli DTA trzeciej generacji mają bardzo mały wpływ na metabolizm glukozy oraz znikome działanie androgenne i nie wywierają znaczącego niekorzystnego wpływu na profil lipidowy. [20]

Niestety powikłania zakrzepowo-zatorowe są bardziej nasilone przy zastosowaniu gestagenów z tej grupy [21-25]. Prawdopodobną przyczyną jest powstanie nabytej oporności na aktywowane białko C [26]. Podobne ryzyko występuje przy zastosowaniu drospirenonu. [27]

Dezogestrel i gestoden mają też powinowactwo do receptora glikokortykoidowego [28, 29]. Aktywacja receptora glikokortykoidowego powoduje ekspresję receptora trombiny (PAR-1), co również tłumaczy aktywność prozakrzepową preparatów III generacji. [30]

3. Działanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej

Skuteczność DTA dwuskładnikowej jest wysoka; przy dawce etynyloestradiolu 35 - 50 wskaźnik Pearl'a wynosi 0,2- 0,3 (wg. ulotek preparatów).

3.1. Działanie antygonadotropowe i antyimplantacyjne

DTA pierwszej generacji miały dawki hormonów wystarczające do zahamowania owulacji poprzez działanie antygonadotropowe. Ze względu na niebezpieczeństwo powikłań zatorowo-zakrzepowych zmniejszono dawkę etynyloestradiolu. Działanie antygonadotropowe zależne jest jednak od dawki hormonów i przy niskich dawkach możliwy jest pik LH, a więc owulacja. W preparatach drugiej i trzeciej generacji nie udowodniono niewystępowania przedowulacyjnych wzrostów LH. W zależności od dawek zawartych w nich hormonów mogą one występować częściej lub rzadziej, tym bardziej, że poziom etynyloestradiolu podlega znacznym wahaniom. [11]

Dodanie progestagenów było konieczne dla zachowania skuteczności antykoncepcyjnej. W stosowanych obecnie preparatach dawki hormonów dobierane są tak, że przeważa działanie progestagenów. Pacjentka w przeciwieństwie do naturalnego cyklu, w którym w pierwszej części dominuje wpływ estrogenów, a po owulacji progesteronu, pozostaje niemal cały czas pod wpływem progestagenów. [31]

U pacjentek stosujących DTA nie występuje okres nie hamowanej progestagenem stymulacji przez estrogen docelowych tkanek (niezrównoważony efekt estrogenowy). Zarówno naturalny progesteron, jak i syntetyczne progestageny hamują proliferacyjny wpływ estrogenu, czyli wywierają działanie antyestrogenowe. [18] Powoduje to zahamowanie rozwoju endometrium i zanik jego gruczołów, na skutek czego implantacja nie jest możliwa. [1] Zachowanie skuteczności antykoncepcyjnej preparatów małodawkowych jest więc możliwe dzięki działaniu antyimplantacyjnemu. Jest to w istocie działanie wczesnoporonne. [31]

Progestageny powodują również zahamowanie ruchliwości rzęsek jajowodów oraz produkcji śluzu szyjkowego. Zagęszczenie śluzu szyjkowego utrudnia penetrację plemników, wspomaga więc w pewnym stopniu działanie antykoncepcyjne preparatu. [1]

Stan endometrium zależny jest od poziomu etynyloestradiolu we krwi - im niższa, tym jest ono słabiej rozwinięte i unaczynione, a implantacja bardziej utrudniona. Pacjentka skarży się wtedy na nieregularnie występujące krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia. [32-35]

U niektórych pacjentek dawka estrogenu zawarta w preparatach małodawkowych jest za niska do pobudzenia wzrostu endometrium, które staje się zbyt cienkie, żeby w czasie odstawienia tabletek mogło dojść do krwawienia. [1]

Progestageny znoszą korzystne działanie estrogenów, chroniące przed rozwojem miażdżycy. Podobny problem istnieje również przy stosowaniu HTZ.

3.2. Podobieństwa i różnice antykoncepcji hormonalnej i HTZ

Efekty działania sterydowych hormonów płciowych możemy poznawać poprzez analizę skutków HTZ oraz estrogenowej terapii zastępczej (ETZ), możliwej do zastosowania u pacjentek po histerektomii.

Korzystny wpływ estrogenów na profil lipidowy, przez co w okresie przedmenopauzalnym wykazują działanie ochronne na rozwój miażdżycy, udokumentowany jest w licznych badaniach. [36-38]

Kobiety przed 50 rokiem życia zapadają i umierają na choroby układu krążenia aż 6-krotnie rzadziej niż mężczyźni w analogicznych grupach wiekowych, natomiast spadek stężenia estrogenów w okresie pomenopauzalnym związany jest ze znacznym wzrostem zachorowań na chorobę wieńcową [39-41]. Działanie prozakrzepowe estrogenów ogranicza jednak możliwość stosowania tych hormonów w HTZ w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego. Liczne badania wykazały kilkakrotny wzrost ryzyka powikłaniami zatorowo-zakrzepowymi. [42-45]

Konieczność stosowania progestagenów w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z zachowaną macicą może znosić korzystne działanie estrogenów na profil lipidowy, insulinooporność i śródbłonek naczyń. Nie ma dowodów na jakiekolwiek korzystne lub ochronne działanie gestagenów podawanym kobietom po histerektomii [46, 47].

Pierwsze randomizowane badanie wieloośrodkowe o akronimie HERS, oceniające działanie HTZ w prewencji wtórnej oraz badania WHI I i II, dotyczące zastosowania HTZ w prewencji pierwotnej wykazały szkodliwość HTZ w prewencji chorób układu krążenia. Na podstawie uprzednich badań retrospektywnych spodziewano się zdecydowanie korzystnego wpływu HTZ, jednak liczba zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz przypadków raka sutka spowodowały, że American Heart Association (AHA), Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne oraz Polskie Forum Profilaktyki Chorób Układu Krążenia zaleciły, aby nie rozpoczynać i nie kontynuować HTZ w prewencji chorób układu krążenia u kobiet.

Dawki, rodzaj i proporcje hormonów stosowanych w antykoncepcji doustnej powodują, że ma ona prawdopodobnie znacznie bardziej niekorzystny wpływ na układ krążenia niż HTZ. Dlatego zachęca się pacjentki w okresie pomenopauzalnym do zrezygnowania z DTA i zastąpieniu jej HTZ. Motywacją dla wahających się pacjentek jest badanie stężenia cholesterolu po dwóch-trzech miesiącach przyjmowania HTZ. U większości pacjentek, które zrezygnowały z DTA obniża się ono o kilkadziesiąt mg%. Z tego samego powodu istnieją różnice w przeciwwskazaniach do DTA i HTZ. Palenie papierosów po 35 roku życia, nadciśnienie tętnicze oraz migrena to przykłady sytuacji, w których nie należy przepisywać DTA, ale u wybranych pacjentek można stosować HTZ [48]. Stosowanie DTA powoduje zwiększenie ryzyka rozwoju insulinooporności, obniżenie stężenia cholesterolu HDL oraz wzrost trójglicerydów i frakcji LDL. [49, 50]

Podanie progestagenów na początku cyklu wiąże się też z uwrażliwieniem nabłonka szyjki na działanie czynników onkogennych. Endogenne estrogeny powodują dojrzewanie nabłonka wielowarstwowego płaskiego szyjki macicy. DTA zawierające gestageny opóźniają to dojrzewanie, co prowadzi do powstawania mniej zróżnicowanego nabłonka. To z kolei może tłumaczyć większą zachorowalność na raka szyjki. Inni autorzy tłumaczą zwiększone ryzyko raka szyjki hamowaniem odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko antygenom nowotworowym, powodowanym przez progestageny. [51, 52]

4. Działanie tabletek antykoncepcyjnych jednoskładnikowych

Minitalbetki gestagenowe (MTG, mini-pills) zawierają wyłącznie progestageny. W Polsce dostępne są jedynie pigułki zawierające dezogestrel. Preparaty jednoskładnikowe mają słabszą skuteczność i wskaźnik Pearl'a wynosi co najmniej 1 (wg ulotek preparatów).

Progestageny nie utrudniają laktacji, więc MTG polecane są matkom karmiącym. Przez działanie progestagenów zwiększające insulinooporność wiąże się to jednak z trzykrotnym zwiększeniem ryzyka cukrzycy u kobiet, które przebyły cukrzycę ciężarnych. [53]

Brak składowej estrogennej powoduje, że endometrium jest skrajnie słabo rozwinięte, co wybitnie utrudnia implantację. Nie występują też regularne krwawienia, ale plamienia i nie dające się przewidzieć krwawienia, do czego przyczynia się codzienne działanie progestagenu na błonę śluzową macicy i nieprzewidziany wpływ środka na owulację. U kobiet przyjmujących mini-pills mogą występować nawet w 40-50% fizjologiczne cykle owulacyjne w 40% krótkie, nieregularne, bezowulacyjne cykle lub może u nich dojść do całkowitego zatrzymania cyklu miesiączkowego, co objawia się nieregularnym krwawieniem i plamieniem lub brakiem miesiączki (10%). [1, [54-57]

Wysoki odsetek fizjologicznych owulacji (40%) u kobiet przyjmujących MTG wynika z faktu, że działanie antygonadotropowe nie jest wystarczająco silne. Działanie antykoncepcyjne polega więc na zmianie charakteru śluzu szyjkowego na gęsty i nieprzepuszczalny oraz inwolucyjnym wpływie na endometrium, które staje się niepodatne na zagnieżdżenie zarodka. [1]

Słabe działanie antykoncepcyjne wynikające z zagęszczenia śluzu szyjkowego wspierane jest więc działaniem antyimplantacyjnym, które w istocie jest wywoływaniem bardzo wczesnego poronienia. Byłoby trudno wykazać, że zagęszczenie śluzu szyjkowego powoduje skuteczną antykoncepcję, gdyż jedynie część pacjentek, u których nie występuje typowy dla fazy estrogenowej cyklu przejrzysty, ciągliwy śluz, ma problemy z uzyskaniem poczęcia.

Ponadto częstość niepowodzeń przy stosowaniu preparatów jednoskładnikowych jest wyższa, niż po złożonych, a stosunkowo wysoki odsetek ciąż, do których dochodzi, to ciąże ektopowe. [18]

4.1. Preparaty o przedłużonym działaniu

Zawierają one wyłącznie progestageny. Działanie preparatów depot we wstrzyknięciach i implantach jest więc podobne do MTG.

Norplant to implant uwalniający lewonogestrel, który, raz założony, wykazuje aktywność hormonalną przez 5 lat. Główny mechanizm działania tego implantu w pierwszym roku jego stosowania polega na hamowaniu owulacji, zaś w kolejnych latach częstość występowania cykli owulacyjnych narasta, a efekt metody zapewniają w dalszym ciągu inne mechanizmy, związane ze zmianami śluzu szyjkowego i w endometrium, podobnie jak w MTG [18]. Występują nieregularne krwawienia i plamienia.

Wieloletnie stosowanie tych preparatów poprzez działanie antyestorogenne progestagenów prowadzi do obniżenia gęstości kości oraz niekorzystnych zmian w lipidach osocza. [1]

5. Przeciwwskazania do stosowania OC

Przeciwwskazania do stosowania DTA, wynikające z niekorzystnego działania na układ krążenia oraz prozakrzepowego: Przebyte lub istniejące choroby układu krążenia:

Czynniki sprzyjające powstawaniu zakrzepów: Ponadto

Przeciwwskazania do preparatów jednoskładnikowych są podobne, z wyjątkiem laktacji i tych wynikających z działania prozakrzepowego. W przypadku hiperprolaktynemii lub zaburzeń miesiączkowania stosowanie DTA uniemożliwia właściwą diagnostykę.

5.1. Działania niepożądane

Działania niepożądane DTA to: bóle głowy, migrena, stany depresyjne, obrzęki, zmiany libido, zmiany nastroju, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tkliwość albo ból piersi, upławy. Mogą występować też wysypki skórne, świąd, rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy oraz nietolerancja soczewek kontaktowych.

DTA wchodzą w interakcje z innymi lekami: hydantoiną, barbituranami, prymidonem, karbamazepiną, okskarbazepiną, topiramatem, felbamatem, rytonawirem, gryzeofulwiną, preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca oraz antybiotykami: ampicyliną, ryfampicyną i tetracyklinami.

Objawy uboczne związane ze stosowaniem antykoncepcji, takie jak bóle głowy czy krwawienia międzymiesiączkowe stanowią często większy problem dla kobiet, niż ryzyko poważnych powikłań takich, jak incydent zatorowo - zakrzepowy czy rak szyjki. Pacjentki nie zdają sobie sprawy ze znaczenia wielu wskaźników, np. zmian w lipidogramie. Najczęściej przyczyną odstawienia środków zawierających niskie dawki etynyloestradiolu są nieregularne krwawienia i plamienia.

Dlatego odpowiedzialność za przepisanie DTA spoczywa na lekarzu. Gdyby przyjąć, że poinformowana pacjentka sama ponosi odpowiedzialność za wybór antykoncepcji hormonalnej, sprzedaż tych środków bez recepty byłaby logiczną konsekwencją.

Piśmiennictwo

1. Speroff L, Darney P. Antykoncpecja. Medycyna Praktyczna. Kraków 2007.

2. Skałba P. Endokrynologia ginekologiczna. Wyd. 3, PZWL 2008.

3. Pawelczyk L. Antykoncepcja hormonalna a wybrane choroby układowe. Nowa Medycyna 6/1999, s. 31-35.

4. Januszewicz W, Kokot F. Interna.

5. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999; 340: 1801–1811.

6. Szczeklik-Kumala Z. Pathophysiology and clinical aspects of menopause in women with diabetes mellitus, Medycyna metaboliczna 2009;1.

7. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999; 340: 1801–1811.

8. Kaseta J.R., Skafar D.F., Ram J.L., Scott J.J., Sowers J.R. Cardiovascular disease in the diabetic woman. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84: 1835–1838.

9. Studd JWW, Dubiel M, Kakkar W,et al. The effect of hormone replacement therapy on glucose tolerance, clotting factors, fibrinolysis and platelet behaviour in postmenopausal women. In: Cook ID (ed.) The role of oesrogen/ progestogen in the management of the menopause. Lancaster: MTP Press 1978; 41-59

10. Thom M, Chakravarti S, Oram DH,et al. Effect of hormone replacement therapy on glucose tolerance in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1977; 84: 776-784

11. Goldzieher JW. Selected aspects of pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:318

12. WHO Task Force on Oral Contraceptives. The WHO Multicentre Trial of the Vasopressor Effects of Combined Oral Contraceptives. I. Comparisons with IUD. Contraception 1989, 40: 129-145.

13. Tapia H.R., Johnson C.E., Strong C.G.: Effect of oral contraceptive therapy on the renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive women. Obstet. Gynecol. 1973, 41: 643-649.

14. Byrne KB, Geraghty DP, Stewart BJ,et al. Effect of contraceptive steriod and analapril treatment on systolic blood pressure and plasma renin-angiotensin in the rat. Clin Exp. Hypertension 1994, 16: 627–657.

15. Lidegard O., Kreiner S. Cerebral thrombosisand oral contraceptives. A case-control study. Contraception. 1998;57

16. Lidegard O., Edstrom B. Oral contraceptives and myocardial infarcton. A case -control study. Eur.J. Contracept. Reprod. Health Care, 1996;1

17. Mazurek A, Kuć P, Laudański T. Progestageny w hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji. Przegląd Menopauzalny 2003, 4: 40–45

18. Daniel R. Mishell, Paul F, et al. Endokrynologia ginekologiczna.

19. Wendler J, Siegert C, Schelhorn P, Klinger G, Gurr S, Kaufmann J, Aydinlik S, Braunschweig T. The influence of Microgynon and Diane-35, two sub-fifty ovulation inhibitors, on voice function in women. Contraception. 1995 Dec;52(6):343-8.

20. Herkert O, Kuhl H., Sandow J., Busse R, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104: 2826–2831.

21. Siptzer W, Lewis M, Heinemann L, et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disirders: an international case-contral study. BMJ 1996; 312: 83-8.

22. Contraception. WCSoCDaSH. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multiventre case-control study. Lancet 1995; 346: 1575-82.

23. Contraception. WCSoCDaSH. Effect of different progestgens in low oestrgen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582-8.

24. Jick H, Jick S, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfetal thromboembolism in women using oral contraceptives with different progestagen components. Lancet 1995; 346: 1589-93.

25. Kemmeren J, Algra A, Grobbee D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: metaanalysis. BMJ 2001; 323: 131-4.

26. Rosing J, Tans G, Nicolaes G, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sesitivities to activated protein C in women using secon- and thirdgeneration oral contraceptives. Br J Haematol 1997; 97: 233-238.

27. Sheldon T. Dutch GPs warned against new contraceptive pill. BMJ. 2002 Apr 13;324(7342):869.

28. Rondinone C, Baker M, Rodbard D. Progestins stimulate the differntiation of 3T3-L1 preadipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 42: 795-802.

29. Kontula K, Paavonen T, Luukkainen T, et al. Binding of progestins to the glucocorticoid receptor: correlation to their glucocorticoid-like effect on in vitro functions of human mononuclear leukocytes. Biochem Pharmacol 1983; 32: 1511-8.

30. Herkert O, Herbert K, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor PAR-1 expression. Circulation 2001; 104: 2826-31.

31. Rossmanith WG, Steffens D, Schramm G. A comparative randomized trial on the impact of two low-dose oral contraceptives on ovarian activity, cervical permeability, and endometrial receptivity. Contraception. 1997 Jul;56(1):23-30.

32. Preston SN. A report of a collaborative dose response clinical study using decreasing doses of combination oral contraceptives. Contraception 1972; 6: 7-35.

33. Akerlund M, Rode A, Westergaad J. Comparative profiles of reliability, cycle control and side effects of two oral contraceptive formulations containing 150 mg desogestrel and etther 30 mg or 20 mg ethinyl oestradiol. Br J Obstet Gynecol 1993; 100: 832-8.

34. Appel TB, Arman KA, Birdsall C, et al. A comparison of a new graduated estrogen formulation with three constant dosed oral contraceptives. Contraception 1987; 35: 523-32.

35. Archer DF, Maheux R, DelConte A, et al. A new low-dose monophasic combination oral contraceptive (Alesse) with levonorgestrel 100 mg and ethinyl estradiol 20 mg. Contraception 1997; 55: 139-44.

36. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002; 53: 605-19.

37. Skafar DF, Xu R, Morales J, et al. Females sex hormones and cardiovascular disease in women. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3913-8.

38. Collins P, Rosano GM, Jiang C, et al. Hypothesis: cardiovascular protection by estrogen – a calcium antagonist effect? Lancet 1993; 341: 1264-5.

39. Hu FB, Grodstein F, Hennekens CH, et al. Age at natural menopause and risk of cardiovascular disease. Arch Intern Med 1999; 159: 1061–1066.

40. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016–1037.

41. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA,et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336: 1769–1775.

42. Hershel J, Derby LE, Myers MW,et al. Risk of hospital admission for ideopathic venous thermboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-983

43. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone therapy. Lancet 1996; 348: 977-980

44. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ,et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of plumonary embolism in women. Lancet 1996;348: 983-987

45. Van der Meer J, Stoepman van Dalen EA, Jensen JMS. Antithrombin III deficiency in a Dutch family. J Clin Pathol 1973; 26: 532-538

46. Lobo RA, Wren B, Crona N et al. Effects of oestrogens and progestogens on the cardiovascular systems in postmenopausal women. In: Zichella L, Whithead M, van Keep PA (ed.) The Climacteric and beyond. New Jersey: The Parthenon Publishing Group 1987; 95-107

47. Studd JWW, Anderson HM, Montgomery JC. Selection of patiens-kind and duration of treatment. In: Greenblatt RB (ed.) A modern approach of the postmenopausal years. Berlin, New York: Walter de Gruyter 1986; 129-140

48. Dębski R. Antykoncepcja hormonalna a HTZ, Nowa Medycyna – Zdrowie kobiety w kolejnych okresach życia 2004; 1.

49. Godsland IF, Walton C, Felton C,et al. Insulin resistance, secretion, and metabolism in users of oral contraceptives. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74: 64-70.

50. Godsland IF, Crook D, Simpson R, et al. The effects of different formulations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N Engl J Med 1990, 323: 1375-1381.

51. Brinton LA. Oral contraceptives and cervical neoplasia. Contraception 1991; 43: 581-595

52. Brinton LA, et al.: Oral contraceptive use and risk of invasive cervical cancer. Int J Epidemiol 1990: 19 4-11

53. Kjos SL, Peters RK, Xiang A, et al.. Contraception and the risk of type 2 diabetes mellitus in Latina women with prior gestational diabetes mellitus. JAMA. 1998 Aug 12;280(6):533-8.

54. Moghissi KS, Marks C. Effects of microdose norgestrel on endogenous gonadotropic and steroid hormones, cervical mucus properties, vaginal cytology, and endometrium. Fertil Steril. 1971 Jul;22(7):424-34.

55. Moghissi KS, Syner FN, McBride LC. Contraceptive mechanism of microdose norethindrone. Obstet Gynecol. 1973 Apr;41(4):585-94.

56. A double-blind study comparing the contraceptive efficacy, acceptability and safety of two progestogen-only pills containing desogestrel 75 micrograms/day or levonorgestrel 30 micrograms/day. Collaborative Study Group on the Desogestrel-containing Progestogen-only Pill. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1998 Dec;3(4):169-78.

57. Broome M, Fotherby K. Clinical experience with the progestogen-only pill. Contraception. 1990 Nov;42(5):489-95.


MW 2011 embrion.plstrona glownapoczatekpoprzednia stronanastepna strona